香港国际警察杨丽清（杨丽清 饰）前往美国与当地的缉毒组组长东尼（甄子丹 饰）一起调查西雅图的一起贩毒案，当他们追查到当地的一名华人嫌疑人六仔（袁日初 饰），早已收到消息六仔潜回了香港，于是，杨丽清和东尼一起回到了香港。在追捕过程中，他们发现六仔不断受到追击，几次险些丧命。东尼开始觉得六仔绝对不仅仅是牵涉到这起贩毒案这么简单。当东尼和杨丽清一直追查下去时，发现整件事竟然关系到美国中央情报六局，而东尼的同僚另一组的组长迈克尔（王敏德 饰）竟然也牵涉在内。事件的真相真正一层层剥开。
如果说子弹哥最好的古装功夫片是《铁马骝》，那么他最好的时装动作片无疑就是这部《皇家师姐IV直击证人》。
杨丽菁一身紧身牛仔，动作那叫一个干净利落，打的那叫一个好看，不过怎么感觉有点像陈德容呢？本片中王敏德饰演一号大反派，再次印证了其港片最烂男演员的称号当之无愧！
